Phong trào khởi nghĩa nông dân nổ ra từ những năm 1730 đến đây đã bị dập tắt gần hết, chỉ còn hai thế lực của Hoàng Công Chất ở Lai Châu và Lê Duy Mật ở Nghệ An, Trịnh Sâm cũng lập kế hoạch diệt trừ tận gốc.

Mùa hạ năm đó, Lê Duy Mật biết tin Trịnh Doanh mất, liền dẫn lực lượng ra bắc, tràn xuống địa phận huyện Hương Sơn và Thanh Chương. Trịnh Sâm sai Nguyễn Nghiễm cùng Bùi Thế Đạt đem quân đi đánh. Duy Mật rút quân chạy. Trịnh Sâm dụ hỏi Thế Đạt về hình thế đóng quân của Duy Mật và kế hoạch tiến quân, tải lương. Sau đó chúa hạ lệnh bắt lấy thuyền đi biển của Thanh và Nghệ, dự tải thóc công chứa ở kho Vĩnh Doanh và Sa Nam, để phòng bị cấp phát cho quân. Một mặt, sai thêm Lê Đình Châu đem 5000 quân đi theo; lại lấy cớ xứ Thanh Hoa gần liền phủ Trấn Ninh, bèn hạ lệnh cho lưu thủ Nguyễn Đình Diễn chia quân đóng đồn phòng ngự, chặn giữ nơi xung yếu[5].

Mùa đông năm 1767, Hoàng Công Chất đem quân xâm phạm Hưng Hóa và Thanh Hoa. Triều đình sai bọn Trịnh Phương, Nguyễn Trọng Điển, Nguyễn Đình Diễn ra đón đánh, Công Chất phải bỏ chạy. Đến đầu năm 1768, các tướng Hoàng Phùng Cơ ở Sơn Tây, Phạm Ngô Cầu ở Hải Dương..., hội hợp quân các đạo để tiến đánh Thanh Châu[6].

Đầu năm 1769, Nguyễn Đình Huấn giao chiến với Hoàng Công Chất, tiến thoái lưỡng nan. Đoàn Nguyễn Thục không bằng lòng, làm tờ khải kể tội Đình Huấn. Trịnh Sâm lập tức hạ lệnh triệu Đình Huấn về, mà bổ Nguyễn Thục lên thay. Lúc đó Hoàng Công Chất đã mất, con là Hoàng Công Toản lên thay, Nguyễn Thục tiến quân vào Thanh Châu; Công Toản cố giữ Thẩm Cô và đặt mai phục ở các nơi hiểm yếu. Đoàn Nguyễn Thục sai toán quân nhanh nhẹn sắc bén tiến lên trước đánh úp, tiếp đó sai toán quân mạnh khỏe theo đường tắt hợp sức cùng đánh, phá tan được quân địch. Công Toản chạy sang Vân Nam, cuộc khởi nghĩa chấm dứt[5].

Mùa thu năm 1769, sai Bùi Thế Đạt, Nguyễn Phan, Hoàng Đình Thể cùng đi đánh Lê Duy Mật ở Trấn Ninh. Đầu năm 1770, Hoàng Ngũ Phúc dùng mưu dụ dỗ mẹ Lại Thế Thiều, con rể Lê Duy Mật, sai mụ ta viết thư dụ dỗ Thế Thiều để làm nội ứng. Thế Thiều bèn khuyên đồ đảng là Lê Văn Bản mở cửa thành ngoài cho quan quân tiến vào. Lê Duy Mật cùng gia quyến tự thiêu mà chết. Thất bại này cũng là chấm dứt phong trào nông dân khởi nghĩa hơn 30 năm ở Bắc Hà. Sau bàn luận công đánh dẹp, gia phong Bùi Thế Đạt làm đại tư đồ, Nguyễn Phan làm thái tể, Hoàng Đình Thể làm thiếu bảo;... Sau chiến thắng đó, Trịnh Sâm sinh ra lòng thích đánh dẹp, khinh thường việc dùng binh lính[5].